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(一)HBV基因变异
IFN对HBV作用机理仍不甚明了，体外实验的结果推测IFN抑制HBV复制是通过阻断前基因组mRNA介导的核心颗粒装配的某些步骤达到的。HBV的前C区突变可能与IFN治疗的疗效有关。HBV的前C区突变有两种即M1(密码子15位由脯氨酸→丝氨酸)和M2(密码子18位出现终止密码)，与IFN治疗有关的是M2突变[10-11]。有研究者对他们保存的过去用IFN随机对照治疗的一组CHB患者的血清标本进行了前C区序列分析，发现M2变异株感染者55%对IFN应答，显著高于野生株组17%，但感染M2变异株者长期随访20%以上缺乏持久应答[11]。作者认为前C区M2变异株感染者缺乏持久应答是由于该变异株在慢性HBV感染过程中逐渐积累成为优势毒株，IFN治疗由于施加外来压力而有利于变异株被选择性地产生出来。而Lok在一组严格随机对照的IFN治疗201例中国CHB患者分析，IFN并不增加前C区变异的机会，但在治疗过程中产生前C区变异往往可预示病毒清除失败[12]。目前尚无证据说明IFN治疗可以诱导更多的前C区变异。
(二)干扰素抗体和受体
注射外源性重组IFN可产生中和抗体和结合抗体。中和抗体的产生可能中和注入的IFN或改变其制剂的药物动力学特性，而降低或失去其治疗效能。有研究发现出现中和抗体的患者，复发率明显高于未出现中和抗体者[13]。也有作者报道在治疗的早期出现中和抗体，滴度很高，则可阻断IFN治疗活性，导致复发；而抗体若出现病毒血症消失时，不影响病毒的清除[14]。对结合抗体的作用，意见不一，有人认为它的出现干扰IFN的治疗疗效，但也有研究发现结合抗体并不降低IFN的生物效能[14]。
IFN发挥生物作用，首先需要与效应细胞表面的受体结合。Nakajima观察到IFN治疗CHB时，外周血单核细胞上IFN受体的数目在1周内很快下降，停用IFN后，又恢复正常水平。再次应用IFN时，受体的数目又下降[15]。这种特异性受体的下调作用是否影响IFN疗效有待进一步证实。
(三)机体的免疫状态
免疫状态正常者感染HBV后，历经急性肝炎过程，机体能主动清除病毒而痊愈。但当免疫功能不健全或紊乱时，如新生儿感染HBV后往往形成免疫耐受，导致长期HBV携带或CHB，而HBV持续感染又可导致免疫功能紊乱。有资料表明CHB患者IL-2表达下降，sIL-2R、IL-6、IL-8、TNF-α的表达增强，而且与肝损的炎症程度密切相关，经IFNa治疗后有应答者IL-2水平升高，sIL-2R、IL-6、IL-8、TNF-α水平明显降低[16-17]。
(四)其它
在HBV与IFNα疗效关系方面，还有低水平的HBVDNA及治疗前的HBeAg水平低和抗HBcIgM在治疗时显著升高均是反应好的有用指标[7,18-21]。
而儿童母婴垂直传播、血清转氨酶增高(高于正常5倍以上)、肝组织穿刺证明炎症较重等均对IFNα的疗效有一定影响[8,22-23]。有作者研究报道52例母婴传播的慢性乙型肝炎儿童，其中16例经IFNα治疗，治疗结束1年时11例(69%)HBeAg转化为HBeAb，但6年后11例中1例发生了肝癌，而未经IFNα治疗的36例儿童1例发生肝癌，IFNα治疗并不能改善母婴传播的慢性乙型肝炎儿童的预后。
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