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刘肖平 柳 冰 曹建平 缪小勇 2005-12-13 13:03:34 中华现代外科学杂志 2004年9月第1卷第2期
【摘要】 特异性COX-2抑制药为一组新的非甾体抗炎药（NSAIDs），其推荐剂量阻止前列腺素合成，但不阻止由COX-1激活的前列腺素类物质的合成。它作为术前用药的预先镇痛效应，单用或与阿片类药和部位麻醉联用的阿片节省效应，均能迅速缓解耳鼻喉科、妇科或整形术后疼痛，提高患者的术后康复质量及对镇痛的满意程度。而胃肠道副作用明显比非特异性NSAIDs低，其他不良反应则相仿。
关键词 COX-2抑制药 多模式术后镇痛
非甾体抗炎药（NSAIDs）与阿片类药和部位麻醉联用，作为术后多模式互补镇痛的应用日益普及 ［1］ ，但它也有手术部位出血的潜在风险。为此期望有同样的效能，而又不影响止血和胃肠粘膜的NSAIDs。新近上市的特异性环氧化酶-2（COX-2）抑制药，现已作为NSAIDs的一个分类———昔布类（coxˉibs）［2］，包括塞来昔布（celecoxib）、罗非昔布（rofecoxˉib）、帕立昔布（parecoxib）、瓦迪昔布（valdecoxib）和埃托昔布（etoricoxib）。人们对其在术后急性疼痛的治疗抱有很大希望。兹就这方面的研究进展综述如下。
1 COX-2抑制药的药理作用
特异性COX-2抑制药是具有独特作用机制的新一代化合物。环氧化酶有两种不同类型，即COX-1和COX-2。COX-1存在于大多数组织，参与机体的稳态功能的调节，并催化花生四烯酸形成前列腺素。在正常生理情况下，大多数组织中未能测得COX-2，但炎症刺激可诱导产生，在巨噬细胞及其他炎症细胞中含量很高，因此导致炎性前列腺素类物质的合成和积聚，尤其是前列腺素E2，可引起炎症、水肿和疼痛。而特异性COX-2抑制药参与一个共同的作用机制是，通过抑制环氧化酶阻止炎症刺激膜磷脂释放的花生四烯酸代谢进而抑制炎性前列腺素类物质的形成，达到抗炎、镇痛及退热作用。
2 COX-2抑制药的预先镇痛效应
早期一些研究对口服塞来昔布和罗非昔布作为术前用药的预先镇痛效应进行了评估 ［3～7］ 。口服罗非昔布50mg比口服塞来昔布200mg的术后镇痛效果好，持续时间长。初步的资料显示，门诊耳鼻喉科手术前口服塞来昔布200mg与口服对乙酰氨基酚（acetaminophen）2g等效 ［4］ 。而口服罗非昔布50mg比口服对乙酰氨基酚2g在离院后的镇痛效果更强、作用时间更长 ［5～7］ ，且在膝关节镜半月板切除术前1h口服罗非昔布50mg的术后镇痛持续时间（803±536min），比术毕给予同样剂量（461±344min）或安慰剂（318±108min）者明显较长，术前组在整个术后期间的运动疼痛评分比较低的，减少了术后24h阿片类药的使用 ［3］ 。由此看来，术前口服罗非昔布可减少术后疼痛和镇痛药需求，从而提高患者的康复质量。术前联合口服对乙酰氨基酚（2g）和塞来昔布（200mg），对减轻术后疼痛和改善患者满意度是很有效的 ［7］ 。然而，术前单纯口服塞来昔布200mg或对乙酰氨基酚2g减轻术后疼痛，并不比安慰剂更有效 ［7］ 。Watcha等 ［8］ 随机、双盲、安慰剂对照研究表明，麻醉前口服罗非昔布（50mg）或塞来昔布（200mg）减少术后疼痛和镇痛药需求比安慰剂更有效。塞来昔布、罗非昔布和对乙酰氨基酚三组患者的镇痛满意度均比安慰剂有改善，而塞来昔布和罗非昔布比对乙酰氨基酚更优越。认为在减少术后疼痛和改善患者满意度上，口服罗非昔布50mg比塞来昔布（200mg）或对乙酰氨基酚（2g）有更好的价格效能比。总之，在减少门诊耳鼻喉科术后疼痛，改善恢复质量和患者对镇痛的满意度方面，麻醉前口服罗非昔布（50mg）比塞来昔布（200mg）更有效，仅稍许增加费用。
3 COX-2抑制药在围手术期的镇痛效应
为降低与NSAIDs有关的手术部位出血、胃肠道以及肾脏损害的可能性，COX-2抑制药已日益增多作为非阿片类药用于减少围手术期的疼痛（见表1） ［9］ 。罗非昔布50mg用作整形术后镇痛的效应，在给药后12h优于安慰剂和等于萘普生（naproxen）550mg。在第3磨牙拔除术后镇痛，单剂塞来昔布100mg或200mg和罗非昔布50mg的效应均优于安慰剂，而与布洛芬（ibuprofen）400mg或萘普生550mg相仿 ［10］ 。最近，一种可注射的特异性COX-2抑制药，帕立昔布（为粉剂，20～40mg静脉注射）已被用作酮咯酸（ketorolac）和双氯芬酸（diclofenac）的替代药物 ［11-12］ 。静脉注射帕立昔布后立即被酶水解为瓦迪昔布，瓦迪昔布是其具有活性的部分。临床上帕 立昔布的抗炎及镇痛效应与瓦迪昔布基本相似。术前和术后给予一种COX-2抑制药 ［11-12］ ，似乎能产生显著的阿片样作用。这些初步研究表明，该药能提高恢复质量及患者对术后镇痛的满意程度。然而，还需要进一步的临床对照研究来确认COX-2抑制药在门诊手术中的最佳作用。 表1 COX-2抑制药的作用时间和推荐剂量(略）2001年在欧洲已推荐帕立昔布用于短期手术后镇痛。它能快速持久地减轻手术后疼痛，而对胃肠道和血小板的影响比传统的NSAIDs小，且减少了对阿片类药的需求。其临床研究包括髋、膝关节置换术，经腹妇产科手术，冠状动脉旁路移植术和第3磨牙拔除术。在双盲、安慰剂对照研究的208例膝关节置换术中，发现帕立昔布40mg单剂静脉注射（IV），与酮咯酸30mg单剂IV一样有效，且比吗啡4mg单剂IV更有效。在行全髋置换或经腹妇产科手术的安慰剂对照研究也表明，与吗啡4mg单剂IV比较，帕立昔布40mg IV能提供优良和持久的镇痛。与单用阿片类药相比，帕立昔布40mg IV者需求阿片类药的显著较少，且仍然能维持镇痛。在上述不同手术的研究中，用帕立昔布的患者不仅减少吗啡消耗20%～40%，且更可以在术后24h内停用吗啡PCA。另外，帕立昔布在冠状动脉旁路移植术后镇痛应慎用。与其他布昔类药一样，帕立昔布是通过特异性抑制COX-2起作用的，在损伤（疼痛和炎症）反应中扮演重要角色。治疗剂量的帕立昔布不影响COX-1维持胃和血液的正常功能。
4 COX-2抑制药与阿片类药或（和）部位
麻醉联用的镇痛效应一项以195例在单剂布比卡因脊麻下行全膝关节置换术的随机、双盲、安慰剂对照研究表明 ［13］ ，术毕、术后12、24和36h，静脉给予帕立昔布钠20mg和40mg每天2次者，术后24h吗啡消耗比安慰剂分别少15.6%和27.8%（P<0.05）。术后6h，帕立昔布钠两种剂量与吗啡联用的镇痛效应均显著优于单 用吗啡者（P<0.05）。帕立昔布钠组对术后镇痛的满意度显著高于安慰剂组，且与吗啡联用有良好耐受性。认为帕立昔布钠术后镇痛有阿片节省效应。然而，帕立昔布钠在减少阿片样副作用方面的效应未能证实。Turan等 ［14］ 研究评估了罗非昔布对耳鼻咽喉科手术患者的镇痛效能和阿片节省效应。术前1h随机口服安慰剂或罗非昔布50mg，联用局部麻醉、丙泊酚0.8mg/kg和芬太尼1μg/kg（必要时追加0.5～1μg/kg）。如果术后患者需求镇痛或视觉模拟评分（VAS）>4，肌内注射双氯芬酸75mg。结果显示，罗非昔布的VAS疼痛评分、术中芬太尼和术后双氯芬酸的需求量均显著低于安慰剂（P<0.001）。罗非昔布组对首次镇痛药的需求也显著较少。认为术前口服罗非昔布可提供显著有益的术后镇痛，并减少对阿片类药的需求。有人 ［15］ 研究了瓦迪昔布作为术后多模式互补镇痛组分的阿片节省效应。结果显示，髋关节成形术后接受瓦迪昔布20或40mg每日2次，比接受安慰剂者平均减少吗啡的需求量40%。与安慰剂相比，瓦迪昔布两个剂量组的疼痛强度评分和病人满意度均有显著改善。瓦迪昔布与安慰剂同样有良好的耐受性。术前和术后给予瓦迪昔布可减少吗啡术后镇痛的需求量，且比单用吗啡镇痛的效能更好。认为，在矫形手术患者的急性疼痛治疗中，瓦迪昔布有显著的临床实用性。
5 COX-2抑制药与心血管不良反应
基于COX-2抑制药阻止血管前列腺环素合成，促使血小板聚集和血栓素A2生成，可能增加心血管（CV）血栓栓塞发生的假设。White等 ［16］ 就塞来昔布长期（至少半年）治疗关节炎的安全性，比较了塞来昔布与布洛芬或双氯芬酸的严重CV血栓栓塞的发生率。该研究包括3987例随机给予塞来昔布400mg每日2次（平均治疗273天），1985例随机给予布洛芬800mg每日3次（平均186天），1996例给予双氯芬酸75mg每日2次（平均257天）。所有治疗组患者的平均年龄为60岁，女性占67%～71%，联用阿司匹林（aspirin，≤325mg/d）预防CV副作用者占22%。结果表明，所有用塞来昔布与NSAIDs（联用或单用）或不用阿司匹林的患者，严重CV血栓栓塞事件（心肌梗死、中风、CV坏死及外周水肿）是相仿的，未见显著差异。甚至那些未用阿司匹林预防心肌梗死的患者，也未见心肌梗死增加。与安慰剂相比，塞来昔布多剂给予600mg，每日2次（此为常用最高有效剂量的3～6倍），对血小板聚集和出血时间无影响。另外，无论用或不用阿司匹林，其CV不良反应的发生率，诸如高血压、水肿及充血性心力衰竭是相仿的。从而证实，与传统的NSAIDs相比，未见塞来昔布伴有严重CV血栓栓塞的发生率增加。这些均不支持特异性COX-2抑制药对CV系统有不良反应的假设。
6 COX-2抑制药的注意事项和禁忌症
对昔布类药、磺胺类药、阿司匹林或其他NSAIDS等药物过敏者，活动性胃溃疡患者应禁用COX-2抑制药。溃疡高危的老年人和那些有胃溃疡史，而又必须使用昔布类药时，联用米索前列醇可减少胃溃疡复发的危险。雷尼替丁（ranitidine）可用作预防昔布类药诱发的十二指肠溃疡，但它不预防胃溃疡。有肾脏、心脏或肝损害，高血压、腿和踝部肿胀、哮喘患者应慎用。期望怀孕的妇女、孕妇和 乳期妇女也不要用COX-2抑制药 ［2］ 。饮酒和吸烟可增加昔布类药的副作用。此外，对联用下列药物者，诸如血管紧张素转换酶抑制药依托普利（vaˉsotec）、福辛普利（monopril）和赖诺普利（prinivil），抗凝血药华法林（warfarin），杀真菌药氟康唑（diflucan）和酮康唑（nizoral），利尿剂，锂（eskalith），和口服类固醇药地塞米松（decadron）、甲基强的松龙（medrol）和泼尼松（deltasone），为了预防副作用，可谨慎地调整COX-2抑制药的用量。
参考文献
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作者单位:200052上海解放军第455医院麻醉科
（收稿日期:2004-07-09）
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