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邢光富 2005-12-13 13:03:51 中华现代外科学杂志 2004年9月第1卷第2期
【摘要】 目的 评估分析高频热疗，治疗体内恶性肿瘤238例疗效。方法 通过体外高频热疗仪的高频电磁场作用，当治疗加热至43℃左右时，产生一种内生热，在正常细胞不受损的情况下，促使肿瘤细胞凋亡。结果 组热疗238人，总有效率28.99%，影像学变化总有效率35.71%，症状改善总有效率75.63%，生活质量改善总有效率83.19%。结论 热疗与放疗、化疗、手术联合使用，可明显增强某些肿瘤的治疗效果。高频透热治疗肿瘤是一种安全、可靠、有效的方法，远期疗效尚需进一步评估。
关键词 体外热疗 肿瘤
1 资料与方法
1.1 一般资料 我院于2001年7月～2004年5月共治疗恶性肿瘤病人238例。其中男139例，女99例。最小年龄27岁，最大93岁，平均61.75岁。病例情况:乳癌24例，肺癌32例，食道癌12例，胃癌46例，肝癌13例，胆囊胆管癌17例，胰腺癌6例，结肠癌30例，直肠癌29例，其他29例。单纯热疗52例，手术后+热疗95例，化疗+热疗125例，放疗+热疗55例（其中 125 I粒子植入组织内放疗47例），放疗+化疗+热疗45例。住院治疗206例，门诊治疗32例。
1.2 方法 采用体外高频热疗机，频率13.56MHz。患者平卧，以直径20cm的圆形电极板分别置于肿瘤的上下方，距肿块3～5cm，由电脑控制，功率在95～99W之间，温度42.5℃～43℃，60min/次。2次/周，8次/疗程，最少1个疗程，最多3个疗程。
2 结果
2.1 疗效标准 肿瘤客观疗效评定参考世界卫生组织标准，分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定（SD），恶化（PD）。临床症状改善评定标准，临床症状以“+”记分，增加一个“+”加1分，反之则减1分，治疗前后对比，总积分值下降大于2/3为显著改善，下降大于1/3为部分改善，积分无变化者为无改善。生活质量改善状况以Karnofsky积分标准为指标，治疗前后评分增加大于20分为显著改善，增加大于10分者为改善，未增加者为稳定，下降者为恶化。影像学（CT、B超）改变评定标准，肿瘤缩小或液化坏死大于40%者为显著改善，大于20%者为部分改善，无变化者为稳定，增大者为恶化。
2.2 治疗结果 本组肿瘤患者238例。客观疗效情况:CR+PR69例，SD+PD169例，总有效率28.99%。影像学变化情况:显效+有效85例，稳定+恶化153例，总有效率35.71%。症状改善情况:显著改善+改善180例，稳定+下降58例，总有效率75.63%。生活质量改善情况:显著改善+改善198例，稳定+下降40例，总有效率83.19%。皮肤烫伤为热疗的副作用，本组仅3例，2例I°烫伤，1例浅Ⅱ°烫伤，占1.26%。 表1 肿瘤客观疗效（略）表2 影像学变化情（略）
3 讨论
3.1 1909年Schmidit首先提出局部加热能使组织对放射线更敏感，并随后体外和临床实践均已证明加热能增进放疗和化疗的治疗效应，所以近30多年来加热治疗引起人们的重视。1975年美国华盛顿召开了第一届国际肿瘤热疗会议。我国肿瘤热疗始于20世纪70年代。热疗已成为肿瘤治疗的有效辅助手段，被医学界所接受，它是一门由现代生物、物理、工程及医学相结合的新兴学科 ［1］ 。本组238例肿瘤症状改善，生活质量改善情况可以说明，热疗与放疗、化疗、手术联合使用，可明显增强某些肿瘤的治疗效果。
3.2 肿瘤热疗原理 （1）肿瘤细胞的热敏感。增殖停止后的正常细胞和增殖旺盛期的癌细胞相比，癌细胞对热的敏感性高。因此，在临床上用42.5℃以 上温度加温治疗时癌细胞比周围正常细胞更易受热致死。细胞对热的敏感性因细胞周期而异，通常在DNA合成期（S期）的中期最敏感，在G1-S期之间和G2-M期之间有抵抗性，这和细胞周期的不同时期对放射线的敏感性正好相反，这正是热疗和放疗配合有增效作用的基础 ［2］ 。（2）肿瘤的热聚集。肿瘤的血管结构及微循环与正常组织相比，实体肿瘤组织分布的血管稀少，肿瘤中心区域血流少。肿瘤血管系统不良，由于肿瘤血管形态学特点，致使肿瘤血流速度缓慢，血液量低，常为邻近正常组织的10%。而肿瘤组织受热后，散热不良，热量积聚，温度往往较邻近组织高5℃～10℃，这种温度差可使肿瘤处于杀伤温度时，正常组织温度仍较低而不受损。诸多因素使肿瘤组织对热的扩散率降低，温度易升高，且贮热时间长，这是热疗对肿瘤有效的重要因素。因此热疗与放疗配合，可弥补放射治疗不足，可对乏氧细胞产生增敏效果。（3）肿瘤细胞的外环境。肿瘤组织受热后的热效应高低除与肿瘤内在的细胞水平因素有关外，还与肿瘤外的环境因素密切相关。由于肿瘤组织血供应差、乏氧、低营养、糖原无氧酵解、乳酸增高，故肿瘤细胞外环境呈慢性缺氧的酸性。细胞环境的pH值越低（酸性），热敏感性也越高。同时，缺乏营养的细胞对热的敏感性也增强。我们在临床热疗中发现对大块肿瘤采用热疗加 125 I内放疗可取得肿瘤快速缩小的效果。这可能是大块肿瘤中心区域处于低营养和低pH值状态的细胞较多、受热后易死亡的结果，这也是热疗能与内放疗产生协同作用的重要因素 ［3］ 。（4）肿瘤细胞的热耐受。热耐受不是细胞固有特性，而是一种暂时现象，主要表现为细胞受热后未死亡的细胞在一段时间内对热不敏感或产生抗拒。其原因是细胞受热后可合成热休克蛋白。癌细胞暴露<43℃的环境中，2～3h即可产生热耐受，但超过43℃即失去这种功能。热耐受的产生和消失据每次加温温度的高低而异，但通常在加温4h后开始出现，16h达高峰，72h后逐渐消失。一次热疗后肿瘤细胞热耐受消失2～5天，故热疗间隔2～3次/周，方可避开热耐受期。肿瘤细胞致死的临界温度是42.5～43℃。高频热疗≥43℃（主要发挥细胞毒作用）;温热疗，41～42.5℃（常用于联合治疗）;<41℃治疗作用不明显 ［4］ 。
3.3 热疗+放疗 加热放疗综合治疗的生物学基础是:（1）加热对低氧细胞的杀灭作用与足氧细胞相同，即加热减少了放射线的氧增强比;（2）加热抑制放射损伤的修复;（3）加热对放射线不敏感的S期细胞的直接杀灭和致敏作用 ［5］ 。通过对同一病例有同等大小的复数病灶进行单纯放疗和放疗加热疗的临床对照研究，结果是放疗加热疗组比单放组有更好的局部控制率，放疗加热疗组的肿瘤全消率是单放组的1倍。Shakil等报告42.5℃持续30min后，肿瘤组织氧分压较对照组高3倍，并持续24h之久，从而增加肿瘤细胞对放射的敏感性 ［4］ 。另外肿瘤细胞所处的环境（氧含量、营养状态及pH值）对放射和热的修饰效果不同，放射性亚致死损伤后加热处理或热性亚致死损伤后放射都会使更多细胞不能修复而死亡，这种多环节的双重抗癌机制的叠加，无疑会使更多的肿瘤细胞死亡。因此，放疗和热疗配合可达互补效应，可提高肿瘤局控率 ［6］ 。我院热疗加放疗55例，温度选择41～42.5℃高温疗法，每次60min，每周2次。放射疗法可用低剂量，采用 125 I组织内放疗（5个半衰期总量110～140Gr） ［7］ 。
3.4 热疗+化疗 加热增强化疗药物效应的依据（1）加热改变细胞膜的通透性，有利于化学药物的渗透和吸收。（2）加热抑制肿瘤细胞对化疗药物损伤的修复即减少断裂DNA的修复。加热对某些化疗药物有增敏作用，如对丝裂霉素有显著增效作用，对顺铂、博来霉素等有增效作用。（3）加热改善了肿瘤周边血循环，血流量增加有利于药物进入肿瘤内及加热和化疗合并杀伤作用 ［8］ 。我院热疗加化疗125例，温度选择42.5-43℃高热疗法，对大多数化疗药物可最大限度促进其疗效。化疗药物虽根据肿瘤细胞学类型选择，但剂量偏小。
3.5 热+化+放 局部加热配合全身化疗、局部放疗，也常用于治疗局部进展期肿瘤。有报道对不能手术切除的晚期大肠癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌等全身给丝裂霉素、氟尿嘧啶剂量较常用量适当减少，每周2次和局部加温同时进行，每周期5次，2～3周为1疗程后多数病例都取得了不同程度的症状改善和生活质量提高。我院热、化、放47例病例都获得了较好的近期疗效。
3.6 本文治疗结果表明，高频透热联合化疗、放疗对肿瘤的缓解作用，总有效率28.99%。缓解临床症状，有效率达75.63%，改善生活质量的总有效率 83.19%。我们认为高频透热联合化疗、放疗治疗肿瘤可明显提高疗效、生活质量和改善症状，且不增加化疗的消化道及骨髓毒副作用，甚至可通过减少化疗药物剂量来减轻化疗的毒副作用 ［9］ 。在治疗中发现单纯化疗，白细胞可明显降低，但与热疗同时进行，白细胞常不减低，个别偏高，其机制尚不明确，有待进一步研究。本文238例中，手术后热疗95例，单纯热疗52例。单纯热疗对于近期症状改善及改善生活质量有一定帮助，但影像学变化不大。
3.7 热疗并发症及不良反应 皮肤烫伤为热疗常见的副作用，本组仅3例，1例浅Ⅱ°烫伤，2例I°烫伤。经对症处理后，1周吸收愈合。
3.8 高频热疗当温度超过42.5℃时，每增加1℃则对细胞杀伤效应增加2倍，因此在热疗的临床应用中精确的掌握和调节温度（功率和微调）是十分重要的，必须根据病情、病种、部位、胖瘦、术前、术后、化疗、放疗等不同情况调整好治疗中的温差，以杀死癌细胞，又避免伤及正常细胞，起到治疗肿瘤的良好效果。高频透热联合化疗、放疗治疗肿瘤是一种安全、可靠、有效的方法，起到抑杀肿瘤细胞，改善症状和生存质量，但远期疗效尚需进一步评估。
参考文献
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4 夏廷毅，孟昭信，孙庆选，等.超声热疗的基础研究和临床初步应用结果.中华放射肿瘤学杂志，1997，6:110-113
5 梁寒，郝希山.热疗的生物学机制.国外医学肿瘤学分册，2001，28:438-441.
6 世界卫生组织编，孔朝霞，译.癌症放射治疗实用手册.北京:人民卫生出版社，1999，35-36.
7 马旺扣，邢光富，傅俊，等.碘125组织内放疗联合热疗、化疗综合治疗中晚期肿瘤.中国肿瘤临床，2003，11:795-796.
8 王文颖，崔永联.实用恶性肿瘤综合治疗.青岛:青岛出版社，1996，603-604.
9 刘统成，詹文华，王建平，等.胃癌根治术后患者生活质量的研究，中国肿瘤临床，2002，5:20-23.
作者单位:200233上海市第八人民医院外科
（收稿日期:2004-07-08）
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