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杨翠华 苏耀勋 2005-12-13 13:50:13 中华医学实践杂志 2003年6月第2卷第6期
【文献标识码】 A 【文章编号】 1684-2030（2003）06-0500-03
充血性心力衰竭（简称“心衰”）是临床上常见的心血管病综合征，它是严重威胁人类健康与生命的顽症。近年来对其发生机理的认识及药物治疗都有了突破性的进展，现综述如下。
1 心衰发病的现代观点
心衰发生的病理生理机制，现代观点认为主要有两大因素，即神经内分泌细胞因子系统被激活，及由此导致的心室发生重构。20世纪60年代初就有研究发现，在心衰病人的循环血中去甲肾上腺素（NE）浓度升高，在心脏中NE含量减少。随后医学界对心衰时的神经内分泌改变进行了大量研究阐明:由各种原因引起的心肌损伤，使心功能减退，在心排血量降低及（或）室壁应力增高的情况下，许多神经内分泌系统，尤其是交感-肾上腺素能系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、细胞因子系统、下丘脑-脑垂体系统，以及肽类信号系统都是激活的［1］ 。这些系统激活在急性左心衰及低血容量性休克时，对病人是有益的，有助于维持血压、冠状动脉及脑动脉血流灌注压，增强心肌收缩力，扩张容量血管，在短期内其作用是适应性的。至80年代逐渐明确了在慢性心衰病人，这些系统持续激活，对病人产生有害作用，可引起额外的心肌损伤，进一步抑制了心功能，激发心肌肥厚、细胞凋亡、心肌纤维化、心室重构，导致恶性循环 ［1］ 。
1.1 交感-肾上腺素能系统在心衰发病中的作用 心衰时交感神经兴奋，交感-肾上腺素能系统激活，大量NE释放入血循环中，血浆中NE水平明显升高 ［1，2］ 。在无症状的左心功能不全患者，其血浆中的NE就比健康人高35% ［2］ 。NE持续升高，因它是β 1 受体选择性激动剂，激动β 1 的强度为β 2 的20～60倍，为α 1 的10倍 ［2，3］ ，而在衰竭心脏中，β 1 :β 2 :α 1 约为2:1:1 ［3］ ，这就可导致:（1）心率加快、心肌收缩力增强、心肌能量消耗增多、心肌肥厚、缺血、Ca 2+ 超负荷，以至心肌细胞凋亡，使心肌遭受进一步损害 ［1］ 。（2）心室后负荷加重，血流动力学恶化。由于心脏中NE含量减少甚或缺如，心脏恒定地暴露在高浓度的NE之中，这又可对心脏产生毒性作用 ［1］ 。慢性肾上腺素能刺激，还可诱导致炎性细胞因子———肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）和IL-6的表达，对心脏也引起有害作用 ［1］ 。
1.2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在心衰发病中的作用 ［1］ 心衰的特征之一是RAAS被过度激活、血循环及组织中AngⅡ浓度升高，在心衰的发生发展中起重要作用。AngⅡ具有强大的血管收缩作用，可增加心室后负荷，引起心肌细胞肥厚、凋亡，间质纤维化，血管及心室重构;并可促进NE、肾上腺素、血管加压素、醛固酮的释放。由此导致的高醛固酮血症可引起水钠潴留、血容量增多、心脏前负荷加重;减少神经元对NE的再摄取，引发心律失常。在心室重构、成纤维细胞增生及胶原沉积中亦起重要作用。
1.3 致炎性细胞因子系统在心衰发病中的作用 心衰时许多致炎性细胞因子，包括TNF-α、IL在衰竭心脏中过度表达，在血循环中浓度升高。TNF-α可诱发全身和局部（心脏）的炎症反应，引起心肌炎症、心肌细胞增生、凋亡，心室重构，使心衰加重 ［1］ 。IL可增强TNF-α对靶器官的损伤，提高靶器官对TNF-α的敏感性。致炎性细胞因子还可激活诱生型NOS，这种酶可增强NO生成，损害心肌功能 ［1］ 。目前尚无抑制细胞因子的特异性制剂，但有临床研究表明，应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂（AT 1 -RA）等药物后，致炎性细胞因子水平降低，对心衰产生有益作用 ［1］ 。最近国内还有人研究 ［4］ :应用胺碘酮观察对培养的正常人及心衰患者单核细胞分泌TNF-α、IL-1及IL-6的影响。结果表明，胺碘酮对这两组单核细胞分泌TNF-α、IL-1和IL-6均有抑制作用，且随胺碘酮浓度升高各细胞因子的分泌呈下降趋势。这可能是国外有报道应用胺碘酮治疗心衰患者伴心律失常时，出现血流动力学改善、心衰症状减轻的机理之一。
1.4 肽类信号系统在心衰发病中的作用 ［1］ 近年研究集中在血管扩张性钠利尿肽系统和血管收缩性内皮素系统。已证明两系统与心衰的发展有密切关系。钠利尿肽主要有心钠素、脑钠素和C-钠素，它们在心衰时过度表达，通过作用于肾脏和血管平滑肌的特异性受体，引起血管扩张，增强钠的排泄，减少肾素和醛固酮的分泌，对心衰患者可产生有益作用。但在严重心衰时，这种有益作用可被各种血管活性物质引起的强大血管收缩作用及钠潴留作用所抵消。近年发现中性内肽酶抑制剂可阻滞这些肽类代谢，从而提高了血浆中钠利尿肽的水平，为心衰治疗开辟一条新途径。内皮素在心衰时其血中浓度是明显升高的，它是迄今已知体内作用最强大的血管收缩物质，可激活交感-肾上腺素和肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致心脏前后负荷加重。它有刺激生长作用，导致血管、心室肥厚，发生重构，心功能进一步减退。有效、安全的内皮素拮抗剂正在研究中。
2 20世纪80年代以来针对心衰发病中的神经内分泌系统被过度激活而进行的一些重要临床试验
20世纪80年代以前，心衰的药物治疗主要是应用洋地黄和利尿剂。虽然这两类药物可改善病人的临床症状和生活质量，减少住院次数，但尚无试验证据表明它们可以降低病人的总死亡率、延长寿命、改善病人的预后。所以进入80年代以后，随着对心衰发病机理认识的深入，对心衰药物治疗进行了一系列大规模的临床试验。
2.1 血管扩张剂———心力衰竭试验-Ⅰ ［5］ 本试验在使用洋地黄、利尿剂基础上，与安慰剂相比，使用肼苯达嗪和消心痛，平均治疗3年，显著降低了心衰（NYHAⅡ、Ⅲ级）病人的总死亡率（36.2%比46.9%）。而使用α受体阻滞剂哌唑嗪的病人，未见改善预后。此可能与应用哌唑嗪后引起血循环中NE水平升高有关。
2.2 血管扩张剂———心力衰竭试验-Ⅱ ［5］ 本试验在轻中度心衰（NYHAⅡ、Ⅲ级）病人，在使用洋地黄、利尿剂基础上，对比ACEI依那普利和肼苯达嗪、消心痛的疗效，平均随访2.5年，结果依那普利组的总死亡率显著低于肼苯达嗪和消心痛组（P=0.016）。
2.3 北斯堪的纳维亚依那普利合作研究 ［5］ 本研究对NYHAⅣ级的重度心衰病人随机分组，在应用洋地黄和利尿剂基础上，分别接受依那普利和安慰剂治疗，结果依那普利组的总死亡率比安慰剂组降低27%（P=0.003）。
2.4 左心室功能不全研究 本研究在预防部分的研究结果表明，如LVEF明显降低（≤0.35），即使病人临床无心衰症状出现，使用依那普利和安慰剂相比，死亡和发生心衰相加的联合终点事件减少29%（P<0.001）。
综上可见，在NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ级的病人，均可从ACEI治疗中获得益处，不但改善症状，改善血液动力学和生活质量，而且明显改善预后。这些研究成果，代表了在20世纪80年代对心衰治疗的最重大突破 ［5］ 。目前，ACEI已成为对大多数心衰病人和左室肥厚患者治疗的基石。
2.5 β受体阻滞剂治疗心衰研究 ［5］ 1998年夏秋，以使人振奋的结果提前结束并先后公布了两个关于β受体阻滞剂治疗心衰的试验———心功能不全比索洛尔研究和充血性心衰美托洛尔控释片随机干预试验。这两个试验是慢性心衰在治疗学上具有里程碑意义的重大进展。试验共随机选取病人6638例，包括NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ级（主要是Ⅱ、Ⅲ级）病人，所有病人均在充分使用ACEI、利尿剂、洋地黄基础上，与安慰剂相比，比索洛尔和美托洛尔使总死亡率降低34%，心血管死亡率下降29%～38%，猝死降低41%～44%，心衰恶化致死降低49%，因心衰恶化需住院数量显著减少，因严重不良反应需停止用药的比率与安慰剂组差异无显著性。这两个试验以令人信服的证据结束了使用β受体阻滞剂治疗慢性心衰中存在的争论，使既往被视为此类药物禁忌证的慢性心衰（至少是NYHAⅡ、Ⅲ级）成为它们的适应证，并使严重威胁人类健康与生命的顽症慢性心衰增加了一种有效的治疗药物。β受体阻滞剂不仅改善了这些 |
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