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ˇ朱宁喜（综述） 李世亭（审校） 2005-12-13 13:49:36 中华医学研究杂志 2003年2月第3卷第2期
颅脑外伤，颅底手术中常造成动眼神经损伤，导致眼外肌麻痹，严重影响病人生活质量，但目前国内外尚缺乏有效的动眼神经修复方法。近年来，动物实验和临床实践均已表明动眼神经损伤后，可发生一定程度再生。
1 基础研究
1.1 动眼神经的解剖、组织学研究
1.1.1 动眼神经核团 正常机体中动眼神经核团的结构、组成及其与眼外肌的关系。目前普遍认为，不同眼外肌与特定的动眼神经核团相对应 ［1～5］ 。支配上直肌的运动神经元位于对侧动眼神经核尾部，支配内直肌和下直肌的神经元位于同侧动眼神经核嘴侧部;支配下斜肌的神经元位于同侧动眼神经核中间部，三者之间无明确分界，有一定程度重叠。支配提上睑肌的运动神经元位于双侧动眼神经核中间部。而Fernandez等 ［6］ 进一步发现，支配上直肌的神经元分布于双侧动眼神经核尾部，主要位于对侧;支配提上睑肌的神经元是主要位于同侧神经核中间部的双侧分布。所有动眼神经亚核中，神经元分布均较集中，其间均存在一定程度重叠。但目前还没有在某一动物模型中确定动眼神经核和支配眼外肌的动眼神经亚核各自的位置、神经元数量和神经元大小等参数，以及各动眼神经亚核与相应眼外肌之间确切的对应关系。
许多研究发现 ［1～8］ ，动眼神经切断后，动眼神经核总体上保持原嘴—尾方向的排列，但在冠状平面上沿纵轴方向扩展。解剖重建术后出现双侧支配现象。每一眼外肌均由合适的（选择性）和不合适的（非选择性）亚核神经元支配。支配上直肌的神经元位于对侧神经核尾侧1/2，且在同侧神经核尾部发现标记神经元。支配下直肌、内直肌的神经元位于同侧神经核嘴侧2/3，在对侧也有相应水平的神经元支配。支配下斜肌的神经元位于同侧神经核的中间部，对侧相同水平的神经元也参与支配。支配提上睑肌的神经元位于双侧神经核尾侧1/2。神经亚核之间重叠程度增大，所有神经亚核均表现出增长、增宽的趋势，神经元分布成分散状态。神经亚核中，神经元数量减少，但神经元体积增大。轴突损伤幸存神经元在长期再生过程中核周体增大 ［9］ 。许多再生神经元有密集的树突突起 ［9］ 。在E-W核中没有发现标记的眼外肌运动神经元 ［2，7］ 。
1.1.2 动眼神经束 ［1，2，4～6，10～13］ 动眼神经在结构上全是单束的。在颅内段，神经束内没有相关的组织将其神经纤维分隔成分支。该神经缺乏神经外膜层和神经束膜层，仅被单层扁平成纤维细胞包裹。在眶上裂处，神经开始分成不同神经束支配相应眼外肌。鼠动眼神经含有副交感神经和躯体神经，其细胞组成包括雪旺氏细胞、成纤维细胞和神经内膜细胞，但其细胞间隙很小，其颅内段任何一点均为有 髓鞘轴突。有髓神经纤维在神经内常被包裹。
动眼神经约有1000根有髓轴突，且轴突分布是双峰的，40%轴突直径相对较小。多数（60%）轴突直径在7～14μm之间，平均直径约9μm。支配上直肌的神经纤维位于神经的背侧，在海绵窦段，该轴突广泛分布于神经的背外侧 ［11］ 。目前还没有支配其他眼外肌的神经纤维的解剖学研究报道。尚缺乏副交感神经纤维和支配眼外肌的运动神经纤维各自的解剖组织学研究，而且未发现关于神经—肌肉接点对应关系的研究报道。动眼神经切断后，断端远侧轴突快速Wallerian变性，远侧残株肿胀，充满大量神经内膜渗液，炎细胞浸润，大多数轴突变性，仅残存带有空泡髓鞘的少量轴突。在断端水平，增生的基质重建吻合口的连续性。在再生的早期阶段，远侧残株内轴突数量明显增加，近2倍于正常神经纤维的数量。神经纤维平均直径则较正常神经纤维约小1倍，由于较大直径轴突丧失，轴突直径失去双峰分布。与再生早期相比，长期再生模型中，神经纤维数量减少约1/3，但仍持续多于正常神经。神经纤维直径增大仍小于正常值，逐渐恢复双峰分布特征。再生轴突的髓鞘厚度达正常值。再生神经纤维的外形常不规则。
1.2 动眼神经轴突再生机制研究
1.2.1 临床和动物实验研究 临床和动物实验均显示，动眼神经损伤后功能可有不同程度的恢复，并推测动眼神经损伤后轴突可以再生。
Rostshenker ［14］ 等发现机体对侧相应肌肉失神经支配后，在正常神经支配肌肉中轴突分支和突触形成。在眼外肌尚无相似发现。许多研究表明 ［2，4，6～8］ ，动眼神经再生过程中，眼外肌出现双侧支配现象。Fernandez等 ［2，6，7］ 认为，轴突切断向被切断轴突的神经元发射信号，并且该信号随后可能传向对侧未损伤神经元，由对侧未损伤神经元反应发出轴突。通过这种机制，肌肉的神经支配模式可能被正常支配相应对侧肌肉的神经细胞改变。与之相反，Pallini等 ［1］ 作内直肌荧光双染色示踪发现，对侧神经元均被示踪剂单染，没有发现双染细胞。这个发现提示对侧神经元对内直肌的神经再支配不是由支配对侧眼外肌的未损伤神经元双侧神经支配引起的，而是由固有的神经元轴突延伸进入损伤的动眼神经引起。双荧光示踪证明，未损伤的对侧神经元向双侧发出轴突不能对眼外肌的双侧运动神经再支配提供可能的解释。轴突生长现象可能是由神经元不正常投射纤维到眼外肌引起的，而非运动神经支配的持续不成熟模型。这种轴突生长现象可能是休眠运动神经元在对轴突切断反应中表现出的潜在可塑性。据认为，在发育期中CNS产生超出必需数量的神经元支配某一特定靶器官 ［15］ ，随后在支配特异靶器官的神经元池中出现生后死亡期。细胞死亡期中，部分幸存神经元缩回它们的靶—神经支配轴突，并且保持一种休眠状态。轴突缩回现象已在运动神经元系统中描述 ［15］ 。可以设想，这些休眠神经元长时间保持其可塑性，足以在对轴突切断诱导信号反应中发现轴突。生长轴突指向适宜突触的选择需要引导生长轴突沿神经通路到达靶器官的特异分子，且从神经的远侧到近侧部分存在这种分子梯度，该分子梯度在再生过程中起位置提示作用 ［15］ 。在轴突的远侧部分，轴突与相似的目的地
位置匹配，同时减少了迷失方向的可能性 ［4］ 。在全部再生过程中，靶肌肉可能扮演一个特殊角色。这与Pallni等发现动眼神经功能修复的可能性从远侧部分向近侧部分逐渐下降相一致 ［1］ 。但目前尚缺乏这方面的实验证据。
1.2.2 再生与功能修复的关系 （1）颅内切断动眼神经后，再生神经纤维对眼外肌的支配出现很大改变。再生过程中，动眼神经亚核内重建局部解剖偏性。功能恢复良好的动物约为原始细胞群的65%，而恢复差者为26% ［1］ 。这个发现赋予选择性神经再支配以功能意义。选择性神经再支配程度的高低可能预示着神经功能恢复的程度。在动眼神经系统中仅约1/3（26%）的再生神经元投射到原始肌肉靶器官，对有效意义的眼外肌运动功能恢复是不充分的。（2）动眼神经再生功能恢复的程度与轴突切断的神经核细胞群的神经元数量、再生轴突的数量和直径及神经元的功能状态成正相关，而与胞体直径、核周体的大小，及轴突数量与标记神经元的数量的比率成负相关 ［1，2，9］ 。（3）Fernanˉdez等对比研究动眼神经和外展神经发现 ［7］ ，动眼神经功能恢复明显差于外展神经。认为在动眼神经系统中除单个肌肉内轴突迷失方向外，还有两三个肌肉之间轴突迷行和对侧不合适神经元的支配。副交感神经功能恢复良好但不完全，是单个肌肉纤维与支配它的副交感神经元之间的原始关系改变引起的。当患眼同时运动时，没有观察到瞳孔直径的变化，提示好象不可能有眼外肌的轴突的非选择性支配引起。这些发现提示，动眼神经再生的程度与其神经解剖结构和功能结构的复杂性相关。
1.3 影响动眼神经再生的因素 实验和临床经验表明，动眼神经修复后，仅发生一定程度的再生。功能恢复不佳，既往认为与神经纤维的迷行分布及对眼外肌的非特异性支配有关，且吻合口的位置、种类与吻合方法均影响着功能的恢复。除此之外，许多内源性神经营养因子、内分泌系统及其他因素等也影响着功能的恢复。
1.3.1 神经纤维的迷行分布及对眼外肌的非特异性支配 大量研究证明，由于再生轴突迷行分布，新生轴突对靶器官的支配失去特异性 ［1，2，4，6～8，13，15］ 。再生轴突在靶器官上的迷行分布是周围神经切断后功能恢复差的主要原因。动眼神经损伤后再生纤维对眼外肌的非特异性支配仅使眼外肌功能部分恢复。神经核内神经元池的重叠程度增大，支配对侧相应肌肉的神经元在中脑向双侧发现轴突。Fernanˉdez等 ［2，6～7］ 认为眼外肌在动眼神经切断后是非特异性再支配。随着神经再生，眼外肌神经元的偏性消失，每块眼外肌均有原先支配对侧相应肌肉的神经元相容的支配。可能有其它神经亚核细胞参与某一眼外肌的神经再支配。而Pallini则发现，原支配侧的对侧相应水平的神经元对功能恢复并不产生相反的影响，且动眼神经亚核内神经元的局部解剖偏性不同程度的重建。E-W核神经元发出的副交感神经选择性支配瞳孔收缩肌，故内脏眼动功能恢复均较好 ［1］ 。
1.3.2 不同手术方法对动眼神经再生的影响
1.3.2.1 吻合口与靶器官的距离 神经损伤后，神经功能的恢复水平与吻合口和靶器官之间的距离有关，且距离靶器官越近，功能恢复越容易 ［1，4］ 。这可能是由于距离靶器官越近再生轴突通过神经内膜鞘时发生弥行分布的机会越少。且已观察到，神经损伤修复后在动眼神经的颅内部分，原支配某一特定眼外肌的轴突与支配其它肌肉的轴突相混合 ［1］ 。
并且正常动眼神经中存在着迷行再生的组织学基础 ［11］ 。另一个可能原因是再生轴突行走的距离不同。在远侧部分这个距离较短，因此靶肌肉可能在全部再生过程中扮演一个特殊角色。且从神经远侧部分到近侧部分存在引导再生轴突正确分布的特异分子的浓度梯度 ［4，15］ 。
1.3.2.2 不同神经吻合方式对动眼神经再生的影响 动眼神经损伤后再生，首先要重建两神经断端间良好的解剖联系。显微外科技术的发展和目前发展的多种神经修复方法，提高了动眼神经功能再生的效果。但大多数吻合方法对功能恢复影响的组织学、解剖学基础尚不清楚 |
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